Epigenetik in der Krebstherapie

4SC 24 October 2016 Update

4SC

Epigenetik in der Krebstherapie

Aktuelles zur Epigenetikstrategie

Pharma & biotech

21. März 2016

Preis

3,60 €

Börsenwert

68 Mio. €

Nettoliquidität (Mio. €) per 30. September 2015

22,5

Ausgegebene Aktien

19 Mio.

Free Float

38,1%

Kennung

VSC

Hauptbörse

Frankfurt

Kursentwicklung

%

1 Mio.

3 Mio.

12 Mio.

Abs

15,6

1,4

7,8

Rel (lokal)

9,9

8,1

29,2

52-Wochen-Hoch/Tief

7,2 €

2,4 €

Unternehmensportrait

4SC ist ein Krebsforschungsunternehmen aus München. Die epigenetische Verbindung Resminostat (HDAC-Inhibitor) ist ein führender Kandidat für CTCL (Phase II für H116 geplant) und wurde gemeinsam mit Yakult Honsha (Japan) und Menarini (Asien ohne Japan) entwickelt. Derzeit werden Partner für zwei onkologische Tests der Phase I und einen Autoimmuntest der Phase IIb gesucht.

Anstehende Ereignisse

Resminostat Phase II EU CTCL Beginn

H116

BJ15 Ergebnis

30. März 2016

Daten der Phase II HCC/NSCLC (Yakult)

Mitte 2016

Analysten

Dr. Linda Pomeroy

+44 (0)20 3077 5738

Christian Glennie

+44 (0)20 3077 5727

4SC ist Forschungs-Client der Edison Investment Research Limited

Die 4SC-Onkologiestrategie basiert vorrangig auf der Epigenetik, einem äußerst wirksamen Spezialverfahren gegen viele Krebsarten. Eine möglicherweise entscheidende Phase-II-Studie an CTCL mit Resminostat, einem epigenetischen Krebsmedikament, soll im H116 eingeleitet werden. Unser Partner Yakult wird 2016 die japanischen Versuchsergebnisse der Phase II bei HCC und NSCLC veröffentlichen. Durch Finanzierungen bzw. Kooperationsprojekte könnten 4SC-202 und 4SC-205 in Phase II übergehen. Wir haben unser Modell daher um einen spezifischen Wertansatz für 4SC-202 ergänzt. Unser rNPV erhöht sich geringfügig auf 143 Mio. € (7,55 € je Aktie) mit einem kurzfristigen Anstiegspotenzial zu Beginn der Phase-II-Studie zu CTCL.

Jahr

Ende

Umsatz

(Mio. €)

PBT*

(Mio. €)

EPS*

(€)

DPS

(€)

P/E

(x)

Rendite

(%)

12/13

4,9

(8,0)

(0,80)

0,0

n.z.

n.z.

12/14

7,1

(8,8)

(0,88)

0,0

n.z.

n.z.

12/15e

3,6

(7,6)

(0,51)

0,0

n.z.

n.z.

12/16e

6,8

(9,7)

(0,51)

0,0

n.z.

n.z.

Hinweis: *PBT und EPS normalisiert ohne Abschreibungen immaterieller Vermögenswerte und Sonderpositionen.

Epigenetisches Präparat 1: Resminostat für CTCL und solide Tumoren

Resminostat gehört zu einer neuen Generation epigenetisch ausgerichteter Produkte. Es könnte der erste HDAC-Inhibitor sein, der in der EU für CTCL Marktreife erlangt. Im H116 soll das Präparat einem Phase-II-Versuch in der EU unterzogen werden. Im HDAC-Bereich scheint Resminostat ein spezifischeres und selektiveres Rezeptorenprofil zu besitzen und könnte somit ein im Vergleich zu Konkurrenzprodukten besseres Sicherheits-/Wirkprofil aufweisen. Die 4SC-Partner in Japan (Yakult) und dem übrigen Asien (Menarini) erforschen ebenfalls das Potenzial von Resminostat bei HCC und NSCLC. Die weitere Entwicklung für HCC in der EU und den USA hängt von den Ergebnissen der Phase-II-Studie von Yakult bei First-Line HCC ab, die noch 2016 vorliegen sollen. Klinische Programme außerhalb von CTCL in Europa würden weitere Finanzmittel bzw. Partnerschaften erforderlich machen. Resminostat bietet auch ein Kombinationspotenzial mit immuntherapeutischen Wirkstoffen wie PD-1/PDL-1-Inhibitoren, das bei unserer Bewertung ausdrücklich nicht berücksichtigt wurde.

Epigenetisches Präparat 2: 4SC-202 für SCLC und Hämatologie

4SC-202 ist der zweite Epigenetik-Kandidat von 4SC für eine potenzielle SCLC- und Hämatologieentwicklung. Zudem befinden sich zwei weitere LSD1 blockierende Krebsmedikamente in Phase I/II. 4SC-202 ist jedoch das einzige duale Epigenetikprodukt, das sowohl bei HDAC als auch LSD1 wirkt. Daten der Phase I bestätigen die Unbedenklichkeit und geben einige ermutigende Hinweise auf die klinische Reaktion. Für die weitere Entwicklung des Medikaments wären zusätzliche Mittel bzw. Partnerschaften nötig. Gleiches gilt für 4SC-205 (Eg5-Inhibitor), das Phase I ebenfalls bereits abgeschlossen hat.

Bewertung: Leichter Anstieg von 141 Mio. auf 143 Mio. €

Wir bewerten 4SC mit 143 Mio. € oder 7,55 € je Aktie. Darin enthalten ist ein rNPV für Resminostat in diversen Indikationen und Regionen, der angesichts der geringen Erfolgsaussichten bei NSCLC in Japan auf 106 Mio. € (122 Mio. €) nach unten korrigiert wurde. Dies wird jedoch von der Nennung eines spezifischen Wertansatzes für das Potenzial von 4SC-202 in AML (34 Mio. €) aufgewogen, wobei für 4SC-205 ein übertragender Richtwert von 10 Mio. € angesetzt wird. Bislang wurden 4SC-202 und 4SC-205 mit insgesamt 25 Mio. € bewertet. Der Brutto-Cashflow beläuft sich Ende 2015 auf.

Zusammenfassung

Unternehmensportrait: Ein führendes Unternehmen in der epigenetischen Krebstherapie

4SC ist ein Münchener Biotech-Unternehmen, das niedermolekulare Krebsmedikamente entwickelt. Die F&E-Pipeline des Unternehmens orientiert sich an den Fachkenntnissen in den Bereichen Zellsignalwege und epigenetische Regulation, die bei der Krebsentwicklung eine wichtige Rolle spielen. Das Hauptprodukt Resminostat wird im H116 einer Phase-II-Studie in kutanen T-Zell-Lymphomen (CTCL) unterzogen. Resminostat ist ein gemeinsames Projekt von 4SC und Yakult Honsha in Japan, wo bereits die Phase-II-Tests für die Erstlinie HCC und die Zweitlinie NSCLC eingeleitet worden sind. Resminostat hat bereits einen Phase-II-Studie in zu Zweitlinie HCC, eine Monopräparat-Phase-II-Studie bei Hodgkin-Lymphomen und einen Phase-I-Test zu kolorektalen Karziomen (CRC) durchlaufen. Die hundertprozentige Tochter 4SC Discovery ist eine Reihe neuer Partnerschaften eingegangen (BioNTech, CRELUX...). 4SC wurde 1997 gegründet und ist seit Dezember 2005 an der Frankfurter Börse notiert. Ende 2015 waren 59 Vollzeitarbeitskräfte im Unternehmen beschäftigt.

Abb. 1: Laufende F&E-Programme bei 4SC

Produkt

Produkt

Anmerkungen

Resminostat

Erhaltungstherapie bei fortgeschrittenem CTCL (EU)

Potenziell entscheidende Phase-II-Studie (n=150), Beginn voraussichtlich H116.

Erstlinie HCC (Japan)

Phase-II-Studie zu Sorafenib ± Resminostat. Ergebnisse voraussichtlich 2016, Studienleitung durch Partner Yakult

Bauchspeicheldrüsen- und Gallengangkrebs (Japan)

Phase-I-Studie. Ergebnisse voraussichtlich 2016, Studienleitung durch Partner Yakult.

Zweitlinie NSCLC (Japan)

Phase-II-Studie zu Docetaxel ± Resminostat. Ergebnisse voraussichtlich 2016. Studienleitung Partner Yakult

Unbestätigt (Asien ohne Japan)

Klinisches Programm nach Entscheidung unseres Partner Menarini.

4SC-202

SCLC & hämatologische Krebserkrankungen

Phase I: Sicherheit, Verträglichkeit, Nachweis klinischer Reaktion. Phase II bei Vorliegen von Partnerschaften/Finanzierung.

4SC-205

Solide Tumoren

Phase I: Sicherheit, Verträglichkeit, Nachweis klinischer Reaktion. Phase II bei Vorliegen von Partnerschaften/Finanzierung.

Quelle: Edison Investment Research

Bewertung: Risikoadjustierter Kapitalwert (NPV): 143 Mio. €

Unser risikoadjustierter NPV ergibt eine Bewertung von 143 Mio. € bzw. 7,55 € je Aktie. Berücksichtigt ist dabei auch ein rNPV für Resminostat in diversen Indikationen und Regionen, der auf 106 Mio. € herabgesetzt wurde (bislang: 122 Mio. €), nachdem die Erfolgswahrscheinlichkeit bei NSCLC in Japan angesichts dieser bekanntermaßen schwer behandelbaren Indikation und der geringen Wahrscheinlichkeit, dass Yakult die Entwicklung in NSCLC verglichen mit den besseren Aussichten für HCC in Japan fortführen wird, von 40% auf 10% korrigiert wurde, Dies wird (nach Bekanntgabe vielversprechender Daten) mit der Einführung eines spezifischen Wertansatzes für das Potenzial von 4SC-202 in AML (34 Mio. €) ausgedrückt, wobei für 4SC-205 ein übertragener Richtwert von 10 Mio. € beibehalten wird. Bislang wurden 4SC-202 und 4SC-205 mit insgesamt 25 Mio. € bewertet. Ergebnis ist der Zeitwert der Aktie vor Beginn der möglicherweise entscheidenden Phase-II-Studie zu Resminostat bei CTCL, der Bekanntgabe der Yakult-Daten der Phase II von 2016 und der Fortführung von 4SC-202 und 4SC-205 bei Vorliegen entsprechender Finanzquellen bzw. Partner.

Gefahrenpotenzial: Typische Risiken der Arzneimittelentwicklung

4SC ist den typischen Risiken der Arzneimittelentwicklung ausgesetzt, darunter Unsicherheit hinsichtlich der Ergebnisse klinischer Studien, Erfolg bzw. Misserfolg der Wettbewerber, sich ändernde Marktdynamiken und die Notwendigkeit von Partnerschaften zur wirtschaftlichen Verwertung seiner Produkte. Das Unternehmen hat sein Finanzrisiko durch eine Kapitalerhöhung um 27,5 Mio. € im Juli 2015 reduziert und kann Resminostat nun (außer in Japan) in die entscheidende Weiterentwicklung für CTCL führen. 4SC verfügt über einen verbesserten aber dennoch eingeschränkten Streubesitz (38%). Der Großaktionär Santo Holding hält derzeit ca. 48% der Firmenanteile.

Finanzlage: Frisches Geld für Aufnahme der CTCL-Studie

Wir setzen die Nettoliquidität von 4SC per Ende Dezember 2015 bei 21 Mio. € an (23 Mio. € Barmittel, 1,9 Mio. € Schulden) an. Dies reicht für die Finanzierung der geplanten Phase-II-Studie zu CTCL größtenteils aus. Wir gehen für die Jahre 2016-2017 von F&E- bzw. Vertriebsgemeinkosten von 21 Mio. bzw. 6,9 Mio. € und somit von einer Liquiditätsreichweite bis 2018 aus.

Bei diesen Annahmen wurde eine mögliche Finanzierung (oder Partnerschaft) zur Fortführung der klinischen Programme zu 4SC-202 und 4SC-205 und die mögliche Weiterentwicklung von Resminostat für solide Tumoren in EU/US (positive Ergebnisse der Yakult-Studie in 2016 vorausgesetzt) nicht berücksichtigt.

Ausblick: Die Epigenetik ist ein vielversprechender Ansatzpunkt der Krebsbekämpfung

Der Investment Case hängt bei 4SC auf absehbare Zeit von der erfolgreichen Entwicklung und Vermarktung des Hauptkandidaten Resminostat für CTCL ab. Durch die Kapitalerhöhung um 27,5 Mio. € im Juli 2015 wurden wichtige Mittel zur Fortführung des Studienprogramms bereitgestellt. Der Schwerpunkt liegt nun auf der Aufnahme einer Phase-II-Studie zu CTCL in der EU. Klinische Daten zu HCC und NSCLC, die der Partner Yakult 2016 bekanntgeben soll, erlauben u.U. eine Neubewertung von Resminostat in anderen Krebsformen außerhalb Asiens. Die Epigenetik ist, wie weiter unten erläutert, ein eigenständiger und effektiver Therapiemechanismus zur Behandlung bestimmter Krebsarten. Zugleich hat sie das Potenzial, andere Therapieformen zu verstärken, insbesondere in Verbindung mit der Immuntherapie. Resminostat und 4SC-202 setzen beide im Bereich der Epigenetik an.

Resminostat bei HCC und HL nachweislich sicher und wirksam

Resminostat offenbart eine vielversprechende Anti-Tumor-Wirkung und gute Verträglichkeit. Resminostat ist bislang bei Patienten in der EU und Asien in Phase I in unterschiedlichen Blut- und soliden Tumoren als Monotherapie sowie in Verbindung mit Chemotherapien getestet worden. Die Verträglichkeit war allgemein gut, die negativen Effekte betreffen vor allem den GI (Schwindel, Durchfall), Müdigkeit und Thrombozytopenie sind mit anderen HDAC vergleichbar oder diesen überlegen. Vor allem aber traten keine ernsten Leber-, Herz-Kreislauf- oder GI-Bluteffekte auf. Die Phase-II-Studie zu Hodgkin-Lymphomen (HL) als Monotherapie und zur Zweitlinienbehandlung von HCC in Kombination mit Sorafenib wurden abgeschlossen und deuten auf eine vielversprechende Anti-Tumor-Wirkung hin.

Die Phase-II-Studien zu Resminostat in seiner Hauptindikation als Erstlinie in HCC und NSCLC wurden gemeinsam mit dem Partnerunternehmen Yakult eingeleitet. Die erste Datenpräsentation zu HCC in Japan wird für 2016 erwartet. Sollte sie positiv ausfallen, wird erwartet, dass Yakult die entscheidende Phase-III-Studie zu HCC in Japan anschließt. Yakult führt in Japan außerdem Phase-I-Studien zu GI-Krebsarten (Bauchspeicheldrüse und Gallengang) durch. Der mit Menarini im April 2015 geschlossene Vertrag ermöglicht u.U. weitere HCC-Studien zu Resminostat in Asien (ex-Japan), sofern positive Daten vorliegen.

Resminostat könnte der erste in Europa zugelassene HDAC-Inhibitor für CTCL werden

Derzeit bereitet 4SC eine Phase-II-Studie zu Resminostat bei CTCL vor. Diese soll bei Vorliegen der entsprechenden behördlichen Genehmigungen im Sommer 2016 beginnen. Bei positiven Studienresultaten und erfolgter Zulassung wäre Resminostat damit das erste in Europa zugelassene HDAC für CTCL.

Die randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-II-Studie mit Resminostat wird an ca. 150 CTCL-Patienten im fortgeschrittenen Stadium (> IIB) durchgeführt, bei denen die orale Bexarotenbehandlung nicht angeschlagen hat und der Krankheitsverlauf auch nach vier „Salvage“-Chemotherapiezyklen stabil ist (oder eine teilweise oder vollständige Reaktion vorliegt). Patienten, die diese Kriterien erfüllen, werden randomisiert und erhalten 24 Monate lang Resminostat und einen hohen Versorgungsstandard bzw. nur diese Versorgung (Placebo) sowie 12 Monate Nachsorge. Die Studie wird voraussichtlich bis H119 laufen.

Das Ausmaß unerwünschter Reaktionen (AE) ist der Schlüssel zur EU-Zulassung. Das zeigt das gescheiterte Präparat Vorinostat (Zolinza) von Merck & Co., das zurückgezogen wurde, nachdem der CHMP Zweifel hinsichtlich des klinischen Nutzens und der Nebenwirkungen, zu denen thromboembolische Ereignisse zählten, formuliert hatte (4,7% der Patienten hatten Lungenembolien). Zu den unerwünschten Reaktionen dritten und vierten Grades durch Vorinostat bei Phase-II-Studien an Hodgkin-Lymphomen (HL) zählten Anämie (32%), Thrombozytopenie (16%) und Lymphopenie (12%). Resminostat weist mit einer Quote von 8% Anämie und 14% Thrombozytopenie ein deutlich besseres AE-Niveau bei HL auf.

Die klinische Positionierung, die 4SC für Resminostat anpeilt, ähnelt anderen HDAC-Hemmern, die in den USA bereits zugelassen worden sind: Zweit-/Drittlinien nach mindestens einer systemischen Behandlung (in diesem Fall orales Bexaroten und Gemcitabin). Verglichen mit monoklonalen Antikörpererzeugnissen erwarten wir von Resminostat angesichts der deutlich höheren Kosten biologischer Produkte Preisvorteile.

Resminostat: ein Wirkstoff zum Priming des Immunsystems in der Krebsimmuntherapie

4SC hat vorklinische Daten zur immunmodulatorischen Wirkung von Resminostat vorgelegt. Es zeigt sich, dass die Erkennung und Aktivierung natürlicher Killerzellen (NK) und die tumorbedingte Antigenexpression und -präsentation verbessert und unspezifische immunsuppressive Mechanismen reduziert werden. Die Daten deuten auch auf eine mögliche Synergie zwischen Resminostat und anderen immuntherapeutischen Ansätzen wie Checkpoint-Hemmern (PD-1/PD-L1), Antikörpern und Immunstimulanzien hin.

Somit kann Resminostat möglicherweise Krebszellen nicht nur umprogrammieren, sondern auch die Abwehrmechanismen des Immunsystems gegen die Krebszellen stärken. Dadurch könnte sich eine wichtige Entwicklungsstrategie zur Erforschung des Kombinationspotenzials von Resminostat, z.B. mit PD-1/PDL-1-Blockade, ergeben, da die Priming-Eigenschaften von Resminostat die PD-1/PDL-1-Blockade vermutlich fördern. Die könnte eine Ausweitung auf Indikationen wie nicht und gering immunogene Tumoren ermöglichen.

Potenzielle Biomarker für Resminostat - Die ZFP64-Hypothese

Vorläufige Biomarkerdaten aus SHELTER (Phase II bei HCC) und SAPHIRE (Phase II bei Hodgkin-Lymphom) an 80 Probanden deuten darauf hin, dass sich anhand der Ausgangswerte bei der Genexpression von ZFP64 (Zinkfingerprotein 64) die klinische Reaktion auf Resminostat vorhersagen lässt. Vorbehaltlich der Tatsache, dass es sich um eine nachträgliche Analyse handelte, verweisen die Resultate auf eine positive Korrelation zwischen ZFP64-Ausgangswert der mRNA-Expression in peripheren Blutzellen und dem klinischen Nutzen: Patienten mit von Anfang an erhöhter ZFP-64-Expression zogen einen längeren OS-Nutzen (Median: fast doppelt so hoch) als solche mit geringer Expression. Vor allem aber zeigen die 4SC-Ergebnisse (erster Vortrag bei der ICLA-Konferenz, 12.-15. September 2013), dass nur Resminostat die ZFP64-Regulation herunterreguliert, währen Sorafenib dies offenbar nicht vermag. Schließlich wurden keine Differenzen in der ZFP64-Korrelation mit OS für Resminostat allein oder in Kombination mit Sorafenib festgestellt. Wichtig ist auch, dass ZFP64 per Echtzeit-PCR (Polymerase-Kettenreaktion) problemlos messbar ist. Außerdem weisen wir darauf hin, dass die Phase-II-Studien von Yakult zu HCC/NSCLC grundsätzlich die ZFP64-Werte berücksichtigen, so dass weitere Einblicke in die Eignung von ZFP64 als potenziell prädiktiver Biomarker für Resminostat zu erwarten sind.

4SC-202: das andere epigenetische 4SC-Krebsmedikament

4SC-202 ist das zweite epigenetische Medikament von 4SC, das selektiv die drei HDAC-Isoformen 1, 2 und 3 und mit LSD1 noch ein weiteres epigenetisches Target hemmt. 4SC-202 wird einmal täglich oral verabreicht. Zwar befinden sich bei Oryzon und GlaxoSmithKline zwei weitere LSD1-Hemmer in Phase-I/II-Studien, 4SC-202 ist aber das einzige dual wirkende Epigenetikprodukt, das sowohl bei HDAC als auch LSD1 wirkt.

Wirkprinzip – 4SC-202 hemmt präzise die lysinspezifische Demethylase 1A (LSD1) sowie HDAC1/2 und 3. LSD1 und HDAC1/2 sind zentrale Bausteine synergetisch wirkender CoREST- und NuRD-Komplexe. NuRD- und CoREST-Komplexe sind an der Genregulierung verschiedener Pfade wie TGFb, der Zellkommunikation, der fokalen Adhäsion, MAPK und Zellzyklen beteiligt, die wichtige Funktionen für das Wachstum sowie Überleben, Migration und Invasion der Zellen haben.

Es gibt Belege für Wechselwirkungen zwischen der LSD1- und HDAC-Inhibition bei Brustkrebszellen (Vasilatos et al. 2013, Karzinogenese).

4SC-202 aktiviert auch die Tumorsuppressoren Nur77 und Nor1. Nur77 reguliert die Proliferation, Apoptose, Entzündung und den Glukosestoffwechsel der Zellen und spielt eine zentrale Rolle bei der Regulierung von Zellproliferation, -differenzierung, -stoffwechsel und -apoptose. 4SC-202 bewirkt gegenüber HDAC-Hemmern eine starke Hochregulierung von Nur77 und Nor1 (wie an der AML-Zelllinie ablesbar).

4SC-202 wirkt bei Hedgehog- und Smo-unabhängiger HH-Signalgebung stark hemmend. HH istein Signalweg, der Informationen an embryonale Zellen übermittelt, die für eine normale Entwicklung erforderlich sind. Auf die Aktivierung des HH-Pfades ist auch bei der Krebsentwicklung in unterschiedlichen Organen hingewiesen worden. Smo (von engl. smooth = glatt) ist ein G-Proteingekoppelter Rezeptor, der Teil der HH-Signalgebung ist. Smo-unabhängig ist eine entkoppelte Form dieses Pfades und verläuft unabhängig von der Smo-Aktivierung bzw. -Deaktivierung.

Phase-I-Studie – im Juni 2014 wurde im Rahmen des ASCO-Jahreskongresses in Chicago ein erstes Set positiver Daten aus der Phase-I-Studie TOPAS von 4SC bei Patienten mit fortgeschrittenen Blutkrebs vorgestellt. 4SC-202 ist demnach sicher und verträglich. Insbesondere die Verbindung offenbarte vielversprechende Hinweise auf eine Anit-Tumor-Wirkung sowohl mit Blick auf die langfristige Stabilisierung der Erkrankung als auch auf die Verkleinerung des eigentlichen Tumors. Die Population setzte sich aus 24 stark vorbehandelten Patienten zusammen, an denen unterschiedliche Dosierungen getestet wurden. Während der Studie reagierte ein Patient mit einer kompletten Remission (CR). Hier verschwanden sämtliche erkennbaren Tumorläsionen vollständig. Ein anderer Patient reagierte mit einer ähnlich vielversprechenden partiellen Remission (PR). Bei der Hälfte der Studienpopulation konnte das Voranschreiten der Erkrankung für über 100 Tage gestoppt werden. In 13% der Population wurde die Krankheit über ein Jahr lang stabilisiert, bei einem Patienten sogar für mehr als zwei Jahre.

Weitere vielversprechende Daten – Nach der umfassenden Analyse zur Vorbereitung einer möglichen Phase-II-Studie hat das Unternehmen bekanntgegeben, dass die Daten darauf hindeuten, dass 4SC-202 die endogene Immunreaktion auf Krebszellen verstärken. Dies wurde im Rahmen weiterer Versuche an Zellkulturen bestätigt.

Angesichts der bislang positiven Ergebnisse erwägt 4SC weiterhin eine Reihe von Optionen zu einer möglichen Phase-II-Entwicklung von 4SC-202. 4SC-202 besitzt - möglicherweise in Zusammenarbeit mit Partnern - das Potenzial, unsere Auffassungen von Krebstherapie durch die Entwicklung von Behandlungen, die an den Krebsstammzellen ansetzen, zu verändern. Dadurch könnte eine ganze Reihe neuartiger Therapiechancen bei Blutkrebs und soliden Tumoren eröffnet werden, darunter:

Kombinationstherapien

Adjuvante Therapie

Nichtadjuvante Therapie

Lebensverlängernde und die Lebensqualität der Krebspatienten erhöhende Maßnahmen

4SC-205: nicht epigenetisch, aber eines von wenigen seiner Art

Es handelt sich um ein oralen Kleinmolekülhemmer des Kinesin-Spindelproteins (KSP), auch bekannt als Eg5, der sich als einer von zwei in der frühen Phase der klinischen Entwicklung befindet (der andere ist Filanesib von Array Biopharma).

Wirkprinzip – Das Präparat blockiert das Kinesin-Eg5-Motorprotein, das für die Zellteilung wichtig ist (Eg5 ist bei der Trennung der Spindelpole bei der Mitose entscheidend). Die Eg5-Hemmung führt zu Fehlern bei der Spindelbildung, zur Unterbrechung der Mitose und zur Zellapoptose.

Phase-I-Studie – Phase I läuft. Ein umfassendes Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil liegt vor und auch das pharmakokinetische Profil ist hervorragend. Biomarkeranalysen haben außerdem die gewünschte Wirkweise von 4SC-205 bestätigt. Inzwischen ist die Studie ausgeweitet worden und widmet sich im Rahmen einer Erweiterungsstudie aktuell einer neuen, innovativen Dosierungsform.

Was ist „Epigenetik“?

Die nachstehende Abbildung veranschaulicht das Prinzip der Epigenetik. In einer menschlichen Zelle finden sich ca. 25.000 Gene, von denen jederzeit etwa ein Drittel aktiviert werden kann. Die von in den Zellen von Raupe und Schmetterling enthaltene genetische Information

(Genotyp) ist bei beiden Lebewesen identisch. Die Expression dieser Information (Phänotyp) unterscheidet sich jedoch. Die etwa 200 Zelltypen im menschlichen Körper enthalten ein und dieselbe DNA-Sequenz, verhalten sich hinsichtlich der Expression dieser Geninformationen aber ganz unterschiedlich.

Abb. 2: Identische Gene, unterschiedliches Aussehen

Quelle: Edison Investment Research

Die Epigenetik untersucht, wie es zur (De-)Aktivierung bestimmter Gene kommt. Es geht u.a. um die Frage, welche Faktoren bestimmen, dass aus einer Zelle eine kontrahierende Myofibroblastzelle des Herzens entsteht, aus einer anderen aber eine Bauchspeicheldrüsenzelle, die Insulin ausstößt. Es besteht ein Unterschied zwischen dem genetischen Code, der uns beschreibt, und den Genen, die zu einem bestimmten Zeitpunkt an einem bestimmten Ort aktiviert sind. Dieser Unterschied, der nicht in der DNA-Sequenz codiert ist, wird von chemischen und strukturellen Veränderungen des Chromatins bestimmt und als Epigenetik („zusätzlich zur“ DNA-Sequenz) bezeichnet. Aufgrund dieser unterschiedlichen Chromatinzustände kann das menschliche Genom, das etwa 25.000 Gene umfasst, eine Vielzahl epigenetischer Varianten bilden, die als Epigenome bezeichnet werden.

Chromatin: der Regisseur der Epigenetik

Die zwei Meter langen DNA-Stränge mit ihren insgesamt 3,2 Milliarden Basenpaaren in unserem Genom befinden sich in einem winzigen Zellkern mit nur 10 Mikrometern Durchmesser. Sie sind komprimiert, was ihre Länge um einen Faktor von mehr als 1:200.000 verringert. Die im Nukleus enthaltenen DNA-Stränge fließen nicht frei in der Gegend herum, sondern sind von Proteinkügelchen ummantelt, den Histonen. Es gibt fünf Arten dieser Histone: H1/H5, H2A, H2B, H3 und H4. Die Histone H2A, H2B, H3 und H4 werden als Kernhistone bezeichnet, während H1 und H5 sogenannte Verbindungshistone sind. Sie treten paarweise auf und verbinden sich zu einem Oktamer. Jedes dieser Oktamere kann 147 Basenpaare der DNA-Doppelhelix umfassen und bildet das Nukleosom, den Grundbaustein des Chromatins. Durch die enge Komprimierung werden für das gesamte Genom etwa 20 Millionen Nukleosome benötigt (Abb. 3).

Exhibit 3: From chromosome to chromatin to the helix

Exhibit 4: Histones and DNA form chromatin

Quelle: Wallpaper222.com

Quelle: Wallpaper222.com1

  Me= Methylierung, Ac = Acetylierung, Ub = Ubiquitinierung, PfSET, PfCARM, PfCGN, PfMYST & PfPRMT = an Methylierung und Acetylierung beteiligte Enzyme.

Exhibit 3: From chromosome to chromatin to the helix

Quelle: Wallpaper222.com

Exhibit 4: Histones and DNA form chromatin

Quelle: Wallpaper222.com1

  Me= Methylierung, Ac = Acetylierung, Ub = Ubiquitinierung, PfSET, PfCARM, PfCGN, PfMYST & PfPRMT = an Methylierung und Acetylierung beteiligte Enzyme.

Das DNA-Histon-Polymer mit all seinen chemischen Veränderungen nennt man Chromatin (Abb. 4). Chromatin kann viele verschiedene „Verpackungsgrade“ annehmen und sich bis zu den Metaphase-Chromosomen komprimieren, die bei der Zellteilung sichtbar werden. Der geringste Verpackungsgrad (offenes Chromatin), bei dem die Nukleosomkette wie Perlen auf einer Schnur aufgereiht angeordnet ist, ermöglicht Genaktivität, während ein höherer Verpackungsgrad (geschlossenes Chromatin) den Zugriff auf den DNA-Strang verhindert und die Gene somit deaktiviert. Das Chromatin übernimmt bei der Organisation unserer genetischen Information also zwei Aufgaben: Einerseits komprimiert und schützt es die DNA-Doppelhelix, andererseits beeinflusst es die Genaktivität durch die Zugriffskontrolle der DNA-Stränge.

Histone: Die kreativen Köpfe der Genexpression

Histone kann man als die kreativen Köpfe der Genexpression bezeichnen. Gene sind die Farben im Malkasten des Künstlers und enthalten alle Informationen, die für das Gemälde notwendig sind. Histone hauchen diesen Grundfarben Leben ein und machen das Meisterwerk so erst möglich.

Die Fähigkeit der Histone, diese Aufgabe zu erledigen, erklärt sich durch die Komplexität der Histonproteinmodifikationen. Zwar existieren nur fünf Histonfamilien; es gibt aktuell aber über 70 Arten der Proteinmodifikation, die in verschiedenen Permutationen in den 20 Millionen Nukleosomen stattfinden können.

Die Histone verfügen über lange N-terminale Enden, die über das Nukleosom hinausragen und nach der Translation modifiziert werden können (Abb. 4). Dies geschieht unter anderem durch Methylierung, Acetylierung, Phosphorylierung, SUMOylierung, Ubiquitinierung und ADP-Ribosylierung. Die Modifikation von Enzymen erfolgt vor allem an den N-terminalen Enden, kann aber auch in der globularen Region des Nukleosoms stattfinden.

Sie beeinflusst die Genexpression. Damit ist die Feinjustierung der Histonaktivität ein wesentlicher Gesundheitsfaktor . Negative Veränderungen der Histonaktivität können zu bestimmten Erkrankungen wie Krebs führen. Die Histonaktivität wird von den Veränderungen der N-Enden beeinflusst. Daher sind Veränderungen an der Aktivität der modifizierenden Enzyme, die z.B. die Methylierung bzw. Acetylierung katalysieren, für die Histonaktivität und damit auch für die Genexpression verantwortlich.

Epigenetik und Krebs

Der menschliche Körper besteht aus etwa 1x1014 Zellen, gut 200 verschiedenen Zelltypen und über einer Million Zellregenerationen pro Sekunde. In der DNA jeder einzelnen Körperzelle finden sich ca. 3x109 Basenpaare, die Präzision der DNA-Reparatur liegt bei etwa 109. Bei jedem Zellzyklus kommt es zu ca. drei Fehlern an den Basenpaaren, so dass im gesamten Körper schätzungsweise 3x106Fehler oder Mutationen pro Sekunde entstehen. Zwar werden so gut wie alle dieser Mutationen behoben; jede Sekunde kommt es aber dennoch zu einer bleibenden Mutation. Da sich diese während der gesamten Lebensspanne häufen, liegt im Mutationsrisiko eine Krebsursache.

In einer aktuellen Studie von Luzzatto und Pandolfi im NEJM weisen die Autoren auf die Rolle stochastischer Mutationen (Erklärung oben) und der Umweltmutagene bei der Krebsentwicklung hin. Sie heben die geringe Krebshäufigkeit im Dünndarm hervor, der trotz seiner Größe und epithelialen Aktivität (Zellreplikation und -austausch) nur wenig anfällig für die Krankheit sei. Unter Patienten, die an Morbus Crohn leiden, sei das Risiko eines Dünndarm-Adenokarzioms gegenüber Patienten ohne diese Vorerkrankung jedoch um das 20- bis 30-fache erhöht. Diese Diskrepanz könne nicht allein durch riesige Unterschiede der zufälligen Mutationen erklärt werden, sondern habe mit dem entzündlichen Mikroumfeld zu tun, das ein genetisch augenscheinlich stabiles System verändern könne. Neben den gewöhnlichen Mutationen der Basenpaare in der DNA müsse es folglich noch weitere Faktoren geben, die die Krebsentstehung begünstigen. Einer dieser Faktoren sei in der Epigenetik zu suchen.

Epigenetische Ansatzpunkte der Krebstherapie

Abb. 5 unten veranschaulicht die zahlreichen zielgerichteten Ansätze der Krebsbehandlung der letzten 10-15 Jahre. Zu den Therapieformen zählen Kleinmoleküle und monoklonale Antikörper. In jüngerer Zeit ist die Immuntherapie mit Checkpoint-Hemmern und transgenen T-Zellen (CAR-T-Zellen) hinzugekommen. Epigenetische Therapien können als relativ neue Behandlungsform betrachtet werden, die über die in Abb. 5 gezeigte Genominstabilität und mutation hinausgeht. Es handelt sich also um eine vollkommen neuartige, innovative Ergänzung des Arsenals zur Bekämpfung von Krebsarten, die aufgrund von Chromatinveränderungen entstehen.

Abb. 5: Ansatzpunkte der Krebsbekämpfung

Quelle: Cell, Vol. 144, Nr. 5, S. 646-674, 4. März 2011

Zahlreiche Krebsarten werden mit epigenetischen Mechanismen der Enzyme in Verbindung gebracht, die posttranslatorische Modifikationen der Histone verursachen. Dementsprechend existiert eine ganze Reihe unterschiedlicher Ansätze (Abb. 6) zur Blockierung der Acetylierung und Methylierung der N-Enden an den Histonketten.

4SC verfügt über zwei epigenetische „Kandidaten“, die sich derzeit in der Entwicklung befinden: Resminostat und 4SC-202. Resminostat ist ein Histondeacetylase-Inhibitor (HDACi) und setzt bei der Acetylierung der Histonkette an. Seine Sicherheit und Verträglichkeit wurden bereits nachgewiesen, derzeit befindet sich das Präparat in Phase-II-Studien zu HCC (in Kooperation) und CTCL. Der zweite Kandidat ist 4SC-202, ein Histondemethylase-Inhibitor, der bei Vorliegen einer gesicherten Finanzierung bzw. Partnerschaft eine Phase-II-Studie zu SCSL bzw. Blutkrebs durchlaufen soll.

Abb. 6: Wirkung unterschiedlicher Moleküle an epigenetischen Targets

Quelle: 4SC

Die Relevanz der Epigenetik als Ansatzpunkt wird von einer Reihe weiterer HDAC-Inhibitoren untermauert, die sich bei diversen Krebsarten als wirksam erwiesen haben, darunter etliche bereits erhältliche Präparate (Abb. 7). Neben HDAC gibt es noch weitere epigenetisch ausgerichtete Therapiemöglichkeiten, die schon jetzt auf dem Markt sind oder in klinischen Studien untersucht werden. Hierzu zählen Inhibitoren der Histondemethylase (HDMi), der Histonmethyltransferase (HMTi), der Histonacetyltransferase (HATi) sowie das Entubiquitinierungsenzym (DUBi). Ältere Studien deuten auf viele Kandidaten hin, die entweder als Monotherapien oder zur Wirkungsintensivierung anderer Medikamente mit anderen, komplementären Wirkmechanismen eingesetzt werden können.

Abb. 7: Epigenetische Medikamente: Vermarktung und klinische Entwicklung

Präparat

Hersteller

Typ

Phase

Studiendate

Anmerkung

Bortezomib

Takeda/Millennium

DUBi

Markt

USA/EU: für multiple Myelome und Mantelzelllymphome

Vorinostat

Merck & Co

HDACi

Markt

USA: nur für CTCL

Romidepsin

Celgene

HDACi

Markt

USA: nur für CTCL u. PTCL

Belinostat

Spectrum

HDACi

Markt

USA: nur für PTCL

Panobinostat

Novartis

HDACi

Markt

USA/EU: für multiple Myelome

Azacitidin

Celgene

DNMTi

Markt

USA/EU: für MDS, CMML u. AML

Decitabin

Janssen/Eisai

DNMTi

Markt

USA/EU: für MDS u. AML

Hydralazin

Wissenschaft/KH

DNMTi

Phase III

H2-18

Studie an 230 Gebärmutterhalskrebspatientinnen

Quisinostat

JNJ

HDACi

Phase II

Studie an 26 CTCL-Patienten

SHAPE (SHP-141)

TetraLogic

HDACi

Phase II

Mai 2016

Topische Anwendung auf frühe CTCL-Stadien

Phenelzin

NCI

HDMi

Phase II

H2-17

Bekanntes Antidepressivum, als Generikum erhältlich

E7438

Epizyme

HMTi

Phase II

H2-17

B-Zellen-Lymphome/solide Tumore

Resminostat

4SC

HDACi

Phase II

2019

Chemo-Nachbehandlung bei fortgeschrittenem CTCL

4SC-202

4SC

HDACi & HDMi (LSD1 i)

Phase I

Abgeschlossen

Phase II in Vorbereitung (SCLC und Blutkrebs)

ORY-1001

Oryzon

HDMi (LSD1 i)

Phase I/II

2017

AML

Carfilzomib + Romidepsin

Onyx

DUBi + HDACi

Phase I

Sämtliche CTCL-Stadien

Bortezomib + Romidepsin

Takeda/Celgene

DUBi + HDACi

Phase I

Versch. Leukämie- u. Lymphomtypen

GSK2879552

GSK

HDMi (LSD1 i)

Phase I

Sept. 16

AML (irreversible Hemmung)

EGCG

Wissenschaft/KH

DNMTi

Phase II

H1-18

2941 Patienten: Darmkrebsreduktion

Curcumin

Wissenschaft/KH/SignPath Pharma

HMTi

Diverse

2017-20

Zahlreiche Studien zu Post-Prostatektomie, Prostata-, Darm- und soliden Tumoren

Quelle: ClinicalTrials.gov. Abkürzungen: HDACi = Histondeacetylase-Inhibitor, HDMi = Histondemethylase-Inhibitor, HMTi = Histonmethyltransferase-Inhibitor, DUBi = Entubiquitinierungsenzym-Inhibitor, DNMTi = DNA-Methyltransferase-Inhibitor, LSD1 i = Lysindemethylase-1-Inhibitor, EGCG = Epigallocatechin-3-Gallat, AML = akute Myeloische Leukämie, MDS = myelodysplastisches Syndrom.

Zwar sind bereits einige epigenetisch ausgerichtete Produkte am Markt erhältlich; dennoch befindet sich dieser Therapieansatz noch in einem frühen Entwicklungsstadium. Hier liegt die Chance für 4SC, da Resminostat bei CTCL und HCC offenbar sicherer und wirksamer ist und in seiner epigenetischen Klasse praktisch kein klinischer Wettbewerb bei diesen Indikationen existiert.

Zur Veranschaulichung der Potenzials erfolgreicher Kandidaten in diesem Bereich: Velcade (Bortezomib) erzielte 2014 einen weltweiten Umsatz von knapp drei Mrd. Dollar (bei multiplen Myelomen und Mantelzelllymphomen) und zählt zu den 50 umsatzstärksten Medikamenten der Welt.

Risiken

4SC ist den typischen Gefahren der biotechnologischen Arzneimittelentwicklung ausgesetzt, darunter Unsicherheit hinsichtlich der Ergebnisse klinischer Studien, Erfolg bzw. Misserfolg der Wettbewerber, sich ändernde Marktdynamiken und die Notwendigkeit von Partnerschaften zur wirtschaftlichen Verwertung der Produkte. Das Unternehmen hat sein Finanzrisiko durch eine Kapitalerhöhung um 27,5 Mio. € im Juli 2015 reduziert und kann Resminostat nun (außer in Japan) in die entscheidende Weiterentwicklung für CTCL führen. 4SC verfügt über einen verbesserten aber dennoch eingeschränkten Streubesitz (38%). Der Großaktionär Santo Holding hält derzeit ca. 48% der Firmenanteile. Die weitere Entwicklung von 4SC-202 und 4SC-205 hängt komplett von der Sicherung einer Finanzierung bzw. Partnerschaft ab.

Bewertung

Unser risikoadjustierter NPV ergibt eine Bewertung von 143 Mio. € bzw. 7,55 €je Aktie. Berücksichtigt ist dabei auch ein rNPV für Resminostat in diversen Indikationen und Regionen, der auf 106 Mio. € herabgesetzt wurde (bislang: 122 Mio. €), nachdem die Erfolgswahrscheinlichkeit bei NSCLC in Japan angesichts dieser bekanntermaßen schwer behandelbaren Indikation und der geringen Wahrscheinlichkeit, dass Yakult die Entwicklung in NSCLC verglichen mit den besseren Aussichten für HCC in Japan fortführen wird, von 40% auf 10% korrigiert wurde. Das jüngste Scheitern der Phase-III-Studie von Peregrine Pharmaceuticals zu Bavituximab an NSCLC-Patienten ist nur der jüngste einer ganzen Reihe von Fehlschlägen der Arzneimittelentwicklung in diesem Bereich. Dies wird durch die Einführung eines spezifischen Wertansatzes für das Potenzial von 4SC-202 in AML (34 Mio. €) abgebildet, wobei für 4SC-205 ein übertragener Richtwert von 10 Mio. € beibehalten wird. Bislang wurden 4SC-202 und 4SC-205 insgesamt 25 Mio. € zugeteilt. 4SC-202 wurde entsprechend seiner möglichen Verwendung an AML auf Grundlage des potenziellen LSD1-Inhibitors von Oryzon Genomics in Phase I/II mit seiner 15-prozentigen Erfolgswahrscheinlichkeit und einem Spitzenumsatz von 810 Mio. € zu denkbaren Geschäftsparametern mit 50% des Oryzon/Roche-Projekts angesetzt. Zugrundegelegt wurden 12,5% Kapitalkosten und einer per Ende 2015 geschätzten Nettoliquidität von 19 Mio. €, denen 27,8 Mio. € an abgezinsten Betriebskosten gegenüberstehen (Abb. 8). Wir weisen darauf hin, dass in Folge einer EU-Zulassung und der Aufnahme einer Phase-II-Studie zu Resminostat in CTCL ein kurzfristiges Aufwärtspotenzial besteht, dessen Risiko wir zu Illustrationszwecken konservativ mit 20% gewichten, so dass die Erfolgswahrscheinlichkeit zu Studienbeginn auf 35% und der rNPV dieser Indikation auf 17 Mio. € steigt.

Abb. 8: rNPV-Einzelbewertung

Produkt

Indikation

Region

Status

Partner

NPV (Mio. €)

Erfolgs-

wahrscheinlichkeit

rNPV

(Mio. €)

rNPV/ Aktie (€)

Einführung

Spitzen-

absatz

(Mio. €)

Erhaltene Lizenzzahlungen (Schätzung)

Resminostat

Erstlinie HCC

Japan

Phase II

Yakult Honsha

94,8

40%

37,9

2,00

2021

198

17,5%

 

China

Phase-I-Studie

Menarini

83,6

20%

16,7

0,88

2022

259

15%

 

USA

Phase II

-

57,3

30%

17,2

0,91

2021

191

20%

 

EU

Phase II

-

60,4

30%

18,1

0,96

2021

201

20%

Resminostat

Zweitlinie NSCLC

Japan

Phase II

Yakult Honsha

61,7

10%

6,2

0,33

2021

204

17,5%

Resminostat

Zweitlinie CTCL

EU

Phase II

-

48,7

20%

9,7

0,51

2020

123

25,0%

4SC-202

Blutkrebs/solide

Tumore

WW

Für Phase II vorbereite

-

209,6

15%

34,4

1,82

2022

810

gestaffelt bis 15%

4SC-205

Blutkrebs/solide

Tumore

WW

Phase-I-Studie

-

10,0

0,53

F&E-Kosten

(21,1)

(1,11)

Kosten 2016-18 (risikoadjustiert)

Verwaltungskosten

(6,7)

(0,36)

Kosten 2016-18 (risikoadjustiert)

Liquidität (BJ15e)

20,7

1,09

enthalten 1,3 Mio. € langfristige Finanzanlagen

Summe

 

 

 

 

 

 

143

7,55

 

 

 

Quelle: Edison Investment Research

Finanzdaten

Die Nettocash-Prognose basiert auf den per 30. September 2015 bilanzierten 24,5 Mio. € Barmitteln (erhöht durch die 27,5 Mio. € Nettoeinnahmen durch die Kapitalerhöhung im Juli) und dem Santo-Aktionärsdarlehen in Höhe von 1,9 Mio. €. Die Kapitalerhöhung war notwendig, um das überarbeitete klinische Entwicklungsprogramm für Resminostat in CTCL mit einer im H116 in Europa beginnenden Phase-II-Studie zu finanzieren. Wir weisen darauf hin, dass der große Life-Sciences-Fonds Wellington Partners 5 Mio. € in die Kapitalerhöhung investiert hat und somit neuer Großinvestor bei 4SC ist (6,6% Anteilsbesitz).

Per 30. September 2015 gab es 1,9 Mio. € ausstehende Forderungen bezüglich des Santo-Darlehens (1,5 Mio. zzgl 8% Zinsen p.a.), die bis Ende 2016 zahlbar sind. Derzeit gehen wir davon aus, dass dieser Restbetrag noch 2016 in bar zurückgezahlt wird, weisen aber auch darauf hin, das er refinanziert oder durch ein neues Eigenkapitalinstrument ausgeglichen werden kann.

Der Umsatz im BJ15 wurde entsprechend der Run-Rate der ersten neun Monate 2015 (2,9 Mio. €) auf 3,6 Mio. € herabgesetzt. Dies schlägt sich in geringeren F&E- und SG&A-Kostenprognosen für das BJ15 nieder, die sich auf 6,9 Mio. € (8,4 Mio. €) bzw. 3,2 Mio. € (3,6 Mio. €) belaufen. 4SC wird sein Ergebnis für das BJ15 am 30. März bekanntgeben.

Unsere Finanzprognose für 2016/17 berücksichtigt eine deutliche Erhöhung der F&E-Ausgaben, da die Phase-II-Studie zu Resminostat eingeleitet werden soll (21 Mio. € über zwei Jahre) und das Modell von hinreichenden Barmitteln bis 2018 ausgeht. Die Zeit- und Wertplanung potenzieller Meilensteine von Yakult und Menarini 2016/17 könnte helfen, die Liquiditätslage zu verbessern und den Mittelbedarf 2018 zu lindern. Daher ist das Ergebnis der Phase-II zu HCC von Yakult in Japan in diesem Jahr möglicherweise entscheidend, sollte ein Abschluss bzw. eine weitere Kapitalspritze bei Vorliegen positiver Ergebnisse möglich werden.

Abb. 9: Finanzübersicht

Tsd. €

2013

2014

2015e

2016e

2017e

2018e

Jahresabschluss 31. Dezember

IFRS

IFRS

IFRS

IFRS

IFRS

IFRS

GEWINN und VERLUST

Umsatz

 

 

4,904

7,055

3,625

6,800

7,300

8,300

Umsatzkosten

(1,474)

(4,080)

(1,915)

(3,060)

(2,920)

(2,905)

Bruttogewinn

3,430

2,975

1,710

3,740

4,380

5,395

F&E-Ausgaben

(10,243)

(8,504)

(6,793)

(11,000)

(10,000)

(7,500)

Verwaltung, Vertrieb und Sonstige

(3,779)

(3,908)

(3,023)

(3,371)

(3,473)

(3,577)

Operativer Gewinn

(10,592)

(9,437)

(8,107)

(10,631)

(9,093)

(5,682)

Abschreibungen immaterieller Vermögenswerte

(1,593)

(819)

(819)

(819)

(819)

(819)

Außergewöhnliche Kosten (Sonderaufwendungen/

Restrukturierungskosten)

(862)

0

0

0

0

0

Aktienbasierte Vergütungen

(53)

(3)

(15)

(20)

(20)

(20)

EBITDA

 

 

(7,804)

(8,339)

(7,023)

(9,567)

(8,029)

(4,618)

Operatives Ergebnis (vor GW und Außergew.)

 

(8,084)

(8,615)

(7,273)

(9,792)

(8,254)

(4,843)

Nettoverzinsung

48

(228)

(298)

75

150

100

Sonstige (Gewinn/Verlust verbundener Untern.

19

39

150

75

75

75

Gewinn vor Steuern (norm.)

 

 

(8,036)

(8,843)

(7,571)

(9,718)

(8,104)

(4,743)

Gewinn vor Steuern (FRS 3)

 

 

(10,525)

(9,626)

(8,255)

(10,482)

(8,868)

(5,507)

Steuer

0

(70)

(40)

0

0

0

Gewinn nach Steuern (norm.)

(8,017)

(8,874)

(7,461)

(9,643)

(8,029)

(4,668)

Gewinn nach Steuern (FRS 3)

(10,525)

(9,696)

(8,295)

(10,482)

(8,868)

(5,507)

Durchschn. Anzahl im Umlauf befindlicher Aktien

10.1

10.1

14.6

19.0

19.0

19.0

EPS - normalisiert (€)

 

 

(0.80)

(0.88)

(0.51)

(0.51)

(0.42)

(0.25)

EPS - FRS 3 (€)

 

 

(1.04)

(0.96)

(0.57)

(0.55)

(0.47)

(0.29)

Dividende je Aktie (€)

0.0

0.0

0.0

0.0

0.0

0.0

UNTERNEHMENSBILANZ

Anlagevermögen

 

 

11,591

10,639

11,397

10,506

9,640

8,799

Immaterielle Vermögenswerte

10,651

9,836

9,231

8,415

7,599

6,783

Materielle Vermögenswerte

602

425

346

271

221

196

Investments und Sonstiges

338

378

1,820

1,820

1,820

1,820

Umlaufvermögen

 

 

6,114

4,295

21,910

10,267

1,815

(3,504)

Aktien

23

25

24

24

24

24

Debitoren

346

652

104

104

104

104

Barvermögen

4,899

3,202

21,288

9,645

1,193

(4,126)

Sonstiges Umlaufvermögen

846

393

494

494

494

494

Laufende Verbindlichkeiten

 

 

(3,587)

(4,842)

(3,311)

(3,377)

(3,627)

(4,127)

Kreditoren

(675)

(993)

(463)

(463)

(463)

(463)

Kurzfristige Darlehen

0

(317)

0

0

0

0

Abgegrenzte Umsatzerlöse (kurzfristig)

(1,589)

(2,638)

(1,684)

(1,750)

(2,000)

(2,500)

Sonstige laufende Verbindlichkeiten

(1,323)

(894)

(1,164)

(1,164)

(1,164)

(1,164)

Langfristige Verbindlichkeiten

 

 

(2,836)

(8,042)

(3,774)

(1,768)

(1,768)

(1,768)

Langfristige Darlehen

0

(6,131)

(1,932)

0

0

0

Abgegrenzte Umsatzerlöse (langfristig)

(2,682)

(1,788)

(1,724)

(1,650)

(1,650)

(1,650)

Sonstige langfristige Verbindlichkeiten

(154)

(123)

(118)

(118)

(118)

(118)

Nettovermögen

 

 

11,282

2,050

26,222

15,628

6,060

(600)

CASH FLOW

Operativer Cashflow

 

 

(7,052)

(8,302)

(6,024)

(9,559)

(8,279)

(5,118)

Nettoverzinsung

66

0

(7)

2

4

3

Steuer

0

(70)

(40)

0

0

0

Capex

(99)

(100)

(100)

(150)

(175)

(200)

Aufwendungen für immaterielle Vermögenswerte

(21)

(3)

(3)

(3)

(3)

(3)

Übernahmen/Veräußerungen

10

0

0

0

0

0

Finanzierung

0

477

27,611

0

0

0

Sonstige

0

0

1,165*

0

0

0

Nettocashflow

(7,096)

(7,998)

22,602

(9,711)

(8,453)

(5,318)

Nettoverschuldung Eröffnung (Cash)

 

 

(12,064)

(4,899)

3,246

(19,356)

(9,645)

(1,193)

Aufgenommene HP-Finanzierungsleasings

0

0

0

0

0

0

Sonstige

(69)

(147)

0

0

0

0

Nettoverschuldung Abschluss (Cash)

 

 

(4,899)

3,246

(19,356)

(9,645)

(1,193)

4,126

Quelle: Edison Investment Research. Hinweis: *Santo-Darlehen abzgl. Wandelanleihe.

Kontaktdaten

Umsatz nach Territorien

Am Klopferspitz 19a

82152 Planegg-Martinsried

Deutschland

+49 (0)89 700763-0 www.4sc.com

n.z.

Geschäftsführung

CEO & CFO: Enno Spillner

CDO & CSO: Dr.Daniel Vitt

Enno Spillner ist seit April 2013 CEO, seit September war er als CFO im Unternehmen. Davor war er bei BioM beschäftigt, einem regionalen deutschen Biotech-Fonds (1999-2005). Er ist studierter Dipl. Kaufmann der Universität Bamberg.

Dr. Daniel Vitt ist Mitgründer von 4SC und hat die Hochleistungs-Screeningtechnologie 4Scan entwickelt. Er wurde an der Universität Würzburg in Chemie promoviert.

Hauptaktionäre

(%)

Santo Holding

48,1

First Capital Partners

9,9

Wellington Partners

6,6

Roland Oetker

3,5

In diesem Bericht erwähnte Firmen

Epigenetics (EPZM); Oryzon Genomics (ORY); TetraLogic (TLOG); GlaxoSmithKline (GSK); Takeda (4502)

Edison, das Investment-Intelligence-Unternehmen, ist die Zukunft für den Kontakt zwischen Investoren und Unternehmen. Unser Team aus über 100 Analysten und Investmentprofis kooperiert weltweit mit führenden Unternehmen, Fondsmanagern und Investmentbanken zur Unterstützung ihrer Kapitalmarkttätigkeit. Von unseren Niederlassungen in New York, London, Frankfurt, Sydney und Wellington aus sind wir für über 400 Unternehmens- und Investorenkunden tätig. Edison ist von der Financial Conduct Authority zugelassen und wird von dieser beaufsichtigt (www.fsa.gov.uk/register/firmBasicDetails.do?sid=181584). Edison Investment Research (NZ) Limited (Edison NZ) ist die neuseeländische Tochter von Edison. Edison NZ ist eingetragen im New Zealand Financial Service Providers Register (FSP-Nr. 247505) und ausschließlich für die Erbringung allgemeiner Finanzberatungsleistungen („Wholesale“) zugelassen. Edison Investment Research Inc (Edison US) ist die US-amerikanische Tochter von Edison und wird von der Securities and Exchange Commission beaufsichtigt. Edison Investment Research Limited (Edison Aus) [46085869] ist die australische Tochter von Edison und wird nicht von der Australian Securities and Investment Commission beaufsichtigt. Edison Germany ist ein Ableger der Edison Investment Research Limited [4794244]. www.edisongroup.com

HINWEIS

Copyright 2016 Edison Investment Research Limited. Alle Rechte vorbehalten. Dieser Bericht wurde von 4SC in Auftrag gegeben und von Edison für die weltweite Veröffentlichung erstellt. Sämtliche in diesem Bericht enthaltenen Informationen stammen aus allgemein zugänglichen Quellen, von deren Richtigkeit ausgegangen wird. Für die inhaltliche Richtigkeit und Vollständigkeit dieses Berichts übernehmen wir jedoch keine Haftung. Die im Bericht zum Ausdruck kommenden Meinungen bilden die Überzeugungen der Edison-Rechercheabteilung zum Veröffentlichungszeitpunkt ab. Die in der Finanzanalyse genannten Wertpapiere sind nicht zwingend in allen Rechtsgebieten oder für alle Anlegerkategorien erhältlich. Der Bericht wurde in Australien von Edison Aus veröffentlicht und richtet sich ausschließlich an „Wholesale Clients“ im Sinne des Australian Corporations Act. Die Finanzanalyse wird von Edison US in den USA ausschließlich großen US-amerikanischen institutionellen Anlegern vorgelegt. Edison US ist bei der Securities and Exchange Commission als Anlageberater registriert. Edison US beruft sich auf die in der Definition für Anlageberater nach Section 202(a)(11) des Investment Advisers Act von 1940 enthaltene „Publisher's Exclusion“ und einschlägige bundesstaatliche Wertpapiergesetze. Somit bietet Edison keine persönliche Beratung an. Wir veröffentlichen Informationen zu Unternehmen, die unserer Überzeugung nach für unsere Leser von Interesse sind und unserer aufrichtigen Überzeugung entsprechen. Die von uns vorgelegten bzw. über unsere Internetseite abrufbaren Informationen sind unter keinen Umständen als persönliche Beratungsleistung misszuverstehen. Auch sollten unser Internetauftritt und die von uns bereitgestellten Informationen von Zeichnern bzw. Zeichnungsinteressenten nicht als Aufforderung zur Durchführung bestimmter Wertpapiergeschäfte aufgefasst werden. Die in diesem Dokument enthaltenen Analysen richten sich ausschließlich an in Neuseeland ansässige professionelle Finanzberater und -vermittler (in deren Funktion als Finanzberater bzw. -vermittler) sowie an erfahrene Investoren, die im Sinne des Financial Advisers Act 2008 (FAA) (gemäß Definition in Abs. 5(c) (1)(a), (b) und (c) des FAA) als „Wholesale Clients“ gelten. Der Bericht dient nicht der Werbung für den Kauf, den Verkauf, die Zeichnung oder den Erwerb der darin genannten Wertpapiere. Dieses Dokument dient ausschließlich zur Information und ist nicht als Angebot oder Werbung für Investments in die darin genannten Wertpapiere auszulegen. Als Werbemitteilung gemäß FCA Rules ist dieses Dokument nicht gemäß rechtlichen Vorgaben zu unabhängigen Finanzanalysen angefertigt worden und unterliegt nicht dem Verbot des Handels vor der Veröffentlichung von Finanzanalysen. Edison verfügt über strenge Richtlinien gegen Insiderhandel. 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Zukunftsgerichtete Aussagen und Angaben in diesem Bericht enthalten Informationen, die auf Annahmen, Prognosen künftiger Ergebnisse und nicht überprüfbaren Schätzungen beruhen und daher bekannte wie auch unbekannte Risiken und weitere Faktoren enthalten, die zu deutlichen Diskrepanzen zwischen den tatsächlichen Ergebnissen bzw. der tatsächlichen Performance oder Leistung ihres Gegenstandes und den derzeitigen Erwartungen an diese führen können. Im Sinne des FAA ist der Inhalt dieses Berichts allgemeiner Natur, dient ausschließlich der allgemeinen Information und ist nicht als Empfehlung oder Stellungnahme zum Erwerb bzw. der Veräußerung von Wertpapieren (einschließlich des Verzichts darauf) gedacht. Die Verbreitung dieses Dokuments ist keine „personalisierter Service“ und ist, soweit er Finanzratschläge enthält, ausschließlich als „Class Service“ gedacht, den Edison im Sinne des FAA (d.h. ohne Berücksichtigung der spezifischen Finanzlage oder der Finanzziele einer bestimmten Person) erbringt. Er ist daher nicht als Grundlage für Anlageentscheidungen heranzuziehen. Soweit gesetzlich zulässig, übernehmen Edison, seine verbundenen Unternehmen und Auftragnehmer sowie deren jeweilige Direktoren, leitende Mitarbeiter und Angestellte keine Haftung für Verluste oder Schäden, die aufgrund der in diesem Bericht enthaltenen Informationen entstehen und geben keinerlei Gewähr für die Erträge aus den in dieser Publikation genannten Investitionen ab. FTSE International Limited (“FTSE”) © FTSE 2016. „FTSE®“ ist eingetragenes Warenzeichen der Unternehmen der London Stock Exchange Group und wird von FTSE International Limited in Lizenz verwendet. Sämtliche Rechte an FTSE-Indizes bzw. 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Edison, das Investment-Intelligence-Unternehmen, ist die Zukunft für den Kontakt zwischen Investoren und Unternehmen. Unser Team aus über 100 Analysten und Investmentprofis kooperiert weltweit mit führenden Unternehmen, Fondsmanagern und Investmentbanken zur Unterstützung ihrer Kapitalmarkttätigkeit. Von unseren Niederlassungen in New York, London, Frankfurt, Sydney und Wellington aus sind wir für über 400 Unternehmens- und Investorenkunden tätig. Edison ist von der Financial Conduct Authority zugelassen und wird von dieser beaufsichtigt (www.fsa.gov.uk/register/firmBasicDetails.do?sid=181584). Edison Investment Research (NZ) Limited (Edison NZ) ist die neuseeländische Tochter von Edison. Edison NZ ist eingetragen im New Zealand Financial Service Providers Register (FSP-Nr. 247505) und ausschließlich für die Erbringung allgemeiner Finanzberatungsleistungen („Wholesale“) zugelassen. Edison Investment Research Inc (Edison US) ist die US-amerikanische Tochter von Edison und wird von der Securities and Exchange Commission beaufsichtigt. Edison Investment Research Limited (Edison Aus) [46085869] ist die australische Tochter von Edison und wird nicht von der Australian Securities and Investment Commission beaufsichtigt. Edison Germany ist ein Ableger der Edison Investment Research Limited [4794244]. www.edisongroup.com

HINWEIS

Copyright 2016 Edison Investment Research Limited. Alle Rechte vorbehalten. Dieser Bericht wurde von 4SC in Auftrag gegeben und von Edison für die weltweite Veröffentlichung erstellt. Sämtliche in diesem Bericht enthaltenen Informationen stammen aus allgemein zugänglichen Quellen, von deren Richtigkeit ausgegangen wird. Für die inhaltliche Richtigkeit und Vollständigkeit dieses Berichts übernehmen wir jedoch keine Haftung. Die im Bericht zum Ausdruck kommenden Meinungen bilden die Überzeugungen der Edison-Rechercheabteilung zum Veröffentlichungszeitpunkt ab. Die in der Finanzanalyse genannten Wertpapiere sind nicht zwingend in allen Rechtsgebieten oder für alle Anlegerkategorien erhältlich. Der Bericht wurde in Australien von Edison Aus veröffentlicht und richtet sich ausschließlich an „Wholesale Clients“ im Sinne des Australian Corporations Act. Die Finanzanalyse wird von Edison US in den USA ausschließlich großen US-amerikanischen institutionellen Anlegern vorgelegt. Edison US ist bei der Securities and Exchange Commission als Anlageberater registriert. Edison US beruft sich auf die in der Definition für Anlageberater nach Section 202(a)(11) des Investment Advisers Act von 1940 enthaltene „Publisher's Exclusion“ und einschlägige bundesstaatliche Wertpapiergesetze. Somit bietet Edison keine persönliche Beratung an. Wir veröffentlichen Informationen zu Unternehmen, die unserer Überzeugung nach für unsere Leser von Interesse sind und unserer aufrichtigen Überzeugung entsprechen. Die von uns vorgelegten bzw. über unsere Internetseite abrufbaren Informationen sind unter keinen Umständen als persönliche Beratungsleistung misszuverstehen. Auch sollten unser Internetauftritt und die von uns bereitgestellten Informationen von Zeichnern bzw. Zeichnungsinteressenten nicht als Aufforderung zur Durchführung bestimmter Wertpapiergeschäfte aufgefasst werden. Die in diesem Dokument enthaltenen Analysen richten sich ausschließlich an in Neuseeland ansässige professionelle Finanzberater und -vermittler (in deren Funktion als Finanzberater bzw. -vermittler) sowie an erfahrene Investoren, die im Sinne des Financial Advisers Act 2008 (FAA) (gemäß Definition in Abs. 5(c) (1)(a), (b) und (c) des FAA) als „Wholesale Clients“ gelten. Der Bericht dient nicht der Werbung für den Kauf, den Verkauf, die Zeichnung oder den Erwerb der darin genannten Wertpapiere. Dieses Dokument dient ausschließlich zur Information und ist nicht als Angebot oder Werbung für Investments in die darin genannten Wertpapiere auszulegen. Als Werbemitteilung gemäß FCA Rules ist dieses Dokument nicht gemäß rechtlichen Vorgaben zu unabhängigen Finanzanalysen angefertigt worden und unterliegt nicht dem Verbot des Handels vor der Veröffentlichung von Finanzanalysen. Edison verfügt über strenge Richtlinien gegen Insiderhandel. Die Edison Group selbst tätigt keine Investitionen und ist dementsprechend nicht an den in diesem Bericht genannten Wertpapieren beteiligt. Allerdings können die Direktoren, leitenden Angestellten, Mitarbeiter und Auftragnehmer von Edison an einzelnen der im Bericht genannten Posten oder Wertpapieren beteiligt sein. Edison und seine verbundenen Unternehmen behalten sich vor, den in diesem Bericht genannten Unternehmen Leistungen anzubieten oder Geschäfte vorzuschlagen. Der Wert der in diesem Bericht aufgeführten Wertpapiere kann steigen und fallen und mitunter deutlichen, unvorhersehbaren Schwankungen unterliegen. Es kann des Weiteren schwierig oder gar unmöglich sein, die im Bericht genannten Wertpapiere zu kaufen, zu verkaufen oder exakte Angaben zu ihrem Wert einzuholen. Die Leistung eines Wertpapiers in der Vergangenheit ist kein zwingender Indikator für dessen künftige Performance. 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