4SC — Update 24 October 2016

4SC ist ein Münchener Biotech-Unternehmen, das niedermolekulare Krebsmedikamente entwickelt. Die F&E-Pipeline des Unternehmens orientiert sich an den Fachkenntnissen in den Bereichen Zellsignalwege und epigenetische Regulation, die bei der Krebsentwicklung eine wichtige Rolle spielen. Das Hauptprodukt Resminostat wird im H116 einer Phase-II-Studie in kutanen T-Zell-Lymphomen (CTCL) unterzogen. Resminostat ist ein gemeinsames Projekt von 4SC und Yakult Honsha in Japan, wo bereits die Phase-II-Tests für die Erstlinie HCC und die Zweitlinie NSCLC eingeleitet worden sind. Resminostat hat bereits einen Phase-II-Studie in zu Zweitlinie HCC, eine Monopräparat-Phase-II-Studie bei Hodgkin-Lymphomen und einen Phase-I-Test zu kolorektalen Karziomen (CRC) durchlaufen. Die hundertprozentige Tochter 4SC Discovery ist eine Reihe neuer Partnerschaften eingegangen (BioNTech, CRELUX...). 4SC wurde 1997 gegründet und ist seit Dezember 2005 an der Frankfurter Börse notiert. Ende 2015 waren 59 Vollzeitarbeitskräfte im Unternehmen beschäftigt.

Unser risikoadjustierter NPV ergibt eine Bewertung von 143 Mio. € bzw. 7,55 € je Aktie. Berücksichtigt ist dabei auch ein rNPV für Resminostat in diversen Indikationen und Regionen, der auf 106 Mio. € herabgesetzt wurde (bislang: 122 Mio. €), nachdem die Erfolgswahrscheinlichkeit bei NSCLC in Japan angesichts dieser bekanntermaßen schwer behandelbaren Indikation und der geringen Wahrscheinlichkeit, dass Yakult die Entwicklung in NSCLC verglichen mit den besseren Aussichten für HCC in Japan fortführen wird, von 40% auf 10% korrigiert wurde, Dies wird (nach Bekanntgabe vielversprechender Daten) mit der Einführung eines spezifischen Wertansatzes für das Potenzial von 4SC-202 in AML (34 Mio. €) ausgedrückt, wobei für 4SC-205 ein übertragener Richtwert von 10 Mio. € beibehalten wird. Bislang wurden 4SC-202 und 4SC-205 mit insgesamt 25 Mio. € bewertet. Ergebnis ist der Zeitwert der Aktie vor Beginn der möglicherweise entscheidenden Phase-II-Studie zu Resminostat bei CTCL, der Bekanntgabe der Yakult-Daten der Phase II von 2016 und der Fortführung von 4SC-202 und 4SC-205 bei Vorliegen entsprechender Finanzquellen bzw. Partner.

4SC ist den typischen Risiken der Arzneimittelentwicklung ausgesetzt, darunter Unsicherheit hinsichtlich der Ergebnisse klinischer Studien, Erfolg bzw. Misserfolg der Wettbewerber, sich ändernde Marktdynamiken und die Notwendigkeit von Partnerschaften zur wirtschaftlichen Verwertung seiner Produkte. Das Unternehmen hat sein Finanzrisiko durch eine Kapitalerhöhung um 27,5 Mio. € im Juli 2015 reduziert und kann Resminostat nun (außer in Japan) in die entscheidende Weiterentwicklung für CTCL führen. 4SC verfügt über einen verbesserten aber dennoch eingeschränkten Streubesitz (38%). Der Großaktionär Santo Holding hält derzeit ca. 48% der Firmenanteile.

Wir setzen die Nettoliquidität von 4SC per Ende Dezember 2015 bei 21 Mio. € an (23 Mio. € Barmittel, 1,9 Mio. € Schulden) an. Dies reicht für die Finanzierung der geplanten Phase-II-Studie zu CTCL größtenteils aus. Wir gehen für die Jahre 2016-2017 von F&E- bzw. Vertriebsgemeinkosten von 21 Mio. bzw. 6,9 Mio. € und somit von einer Liquiditätsreichweite bis 2018 aus.

Bei diesen Annahmen wurde eine mögliche Finanzierung (oder Partnerschaft) zur Fortführung der klinischen Programme zu 4SC-202 und 4SC-205 und die mögliche Weiterentwicklung von Resminostat für solide Tumoren in EU/US (positive Ergebnisse der Yakult-Studie in 2016 vorausgesetzt) nicht berücksichtigt.

Der Investment Case hängt bei 4SC auf absehbare Zeit von der erfolgreichen Entwicklung und Vermarktung des Hauptkandidaten Resminostat für CTCL ab. Durch die Kapitalerhöhung um 27,5 Mio. € im Juli 2015 wurden wichtige Mittel zur Fortführung des Studienprogramms bereitgestellt. Der Schwerpunkt liegt nun auf der Aufnahme einer Phase-II-Studie zu CTCL in der EU. Klinische Daten zu HCC und NSCLC, die der Partner Yakult 2016 bekanntgeben soll, erlauben u.U. eine Neubewertung von Resminostat in anderen Krebsformen außerhalb Asiens. Die Epigenetik ist, wie weiter unten erläutert, ein eigenständiger und effektiver Therapiemechanismus zur Behandlung bestimmter Krebsarten. Zugleich hat sie das Potenzial, andere Therapieformen zu verstärken, insbesondere in Verbindung mit der Immuntherapie. Resminostat und 4SC-202 setzen beide im Bereich der Epigenetik an.

Resminostat bei HCC und HL nachweislich sicher und wirksam

Resminostat offenbart eine vielversprechende Anti-Tumor-Wirkung und gute Verträglichkeit. Resminostat ist bislang bei Patienten in der EU und Asien in Phase I in unterschiedlichen Blut- und soliden Tumoren als Monotherapie sowie in Verbindung mit Chemotherapien getestet worden. Die Verträglichkeit war allgemein gut, die negativen Effekte betreffen vor allem den GI (Schwindel, Durchfall), Müdigkeit und Thrombozytopenie sind mit anderen HDAC vergleichbar oder diesen überlegen. Vor allem aber traten keine ernsten Leber-, Herz-Kreislauf- oder GI-Bluteffekte auf. Die Phase-II-Studie zu Hodgkin-Lymphomen (HL) als Monotherapie und zur Zweitlinienbehandlung von HCC in Kombination mit Sorafenib wurden abgeschlossen und deuten auf eine vielversprechende Anti-Tumor-Wirkung hin.

Die Phase-II-Studien zu Resminostat in seiner Hauptindikation als Erstlinie in HCC und NSCLC wurden gemeinsam mit dem Partnerunternehmen Yakult eingeleitet. Die erste Datenpräsentation zu HCC in Japan wird für 2016 erwartet. Sollte sie positiv ausfallen, wird erwartet, dass Yakult die entscheidende Phase-III-Studie zu HCC in Japan anschließt. Yakult führt in Japan außerdem Phase-I-Studien zu GI-Krebsarten (Bauchspeicheldrüse und Gallengang) durch. Der mit Menarini im April 2015 geschlossene Vertrag ermöglicht u.U. weitere HCC-Studien zu Resminostat in Asien (ex-Japan), sofern positive Daten vorliegen.

Derzeit bereitet 4SC eine Phase-II-Studie zu Resminostat bei CTCL vor. Diese soll bei Vorliegen der entsprechenden behördlichen Genehmigungen im Sommer 2016 beginnen. Bei positiven Studienresultaten und erfolgter Zulassung wäre Resminostat damit das erste in Europa zugelassene HDAC für CTCL.

Die randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-II-Studie mit Resminostat wird an ca. 150 CTCL-Patienten im fortgeschrittenen Stadium (> IIB) durchgeführt, bei denen die orale Bexarotenbehandlung nicht angeschlagen hat und der Krankheitsverlauf auch nach vier „Salvage“-Chemotherapiezyklen stabil ist (oder eine teilweise oder vollständige Reaktion vorliegt). Patienten, die diese Kriterien erfüllen, werden randomisiert und erhalten 24 Monate lang Resminostat und einen hohen Versorgungsstandard bzw. nur diese Versorgung (Placebo) sowie 12 Monate Nachsorge. Die Studie wird voraussichtlich bis H119 laufen.

Das Ausmaß unerwünschter Reaktionen (AE) ist der Schlüssel zur EU-Zulassung. Das zeigt das gescheiterte Präparat Vorinostat (Zolinza) von Merck & Co., das zurückgezogen wurde, nachdem der CHMP Zweifel hinsichtlich des klinischen Nutzens und der Nebenwirkungen, zu denen thromboembolische Ereignisse zählten, formuliert hatte (4,7% der Patienten hatten Lungenembolien). Zu den unerwünschten Reaktionen dritten und vierten Grades durch Vorinostat bei Phase-II-Studien an Hodgkin-Lymphomen (HL) zählten Anämie (32%), Thrombozytopenie (16%) und Lymphopenie (12%). Resminostat weist mit einer Quote von 8% Anämie und 14% Thrombozytopenie ein deutlich besseres AE-Niveau bei HL auf.

Die klinische Positionierung, die 4SC für Resminostat anpeilt, ähnelt anderen HDAC-Hemmern, die in den USA bereits zugelassen worden sind: Zweit-/Drittlinien nach mindestens einer systemischen Behandlung (in diesem Fall orales Bexaroten und Gemcitabin). Verglichen mit monoklonalen Antikörpererzeugnissen erwarten wir von Resminostat angesichts der deutlich höheren Kosten biologischer Produkte Preisvorteile.

4SC hat vorklinische Daten zur immunmodulatorischen Wirkung von Resminostat vorgelegt. Es zeigt sich, dass die Erkennung und Aktivierung natürlicher Killerzellen (NK) und die tumorbedingte Antigenexpression und -präsentation verbessert und unspezifische immunsuppressive Mechanismen reduziert werden. Die Daten deuten auch auf eine mögliche Synergie zwischen Resminostat und anderen immuntherapeutischen Ansätzen wie Checkpoint-Hemmern (PD-1/PD-L1), Antikörpern und Immunstimulanzien hin.

Somit kann Resminostat möglicherweise Krebszellen nicht nur umprogrammieren, sondern auch die Abwehrmechanismen des Immunsystems gegen die Krebszellen stärken. Dadurch könnte sich eine wichtige Entwicklungsstrategie zur Erforschung des Kombinationspotenzials von Resminostat, z.B. mit PD-1/PDL-1-Blockade, ergeben, da die Priming-Eigenschaften von Resminostat die PD-1/PDL-1-Blockade vermutlich fördern. Die könnte eine Ausweitung auf Indikationen wie nicht und gering immunogene Tumoren ermöglichen.

Vorläufige Biomarkerdaten aus SHELTER (Phase II bei HCC) und SAPHIRE (Phase II bei Hodgkin-Lymphom) an 80 Probanden deuten darauf hin, dass sich anhand der Ausgangswerte bei der Genexpression von ZFP64 (Zinkfingerprotein 64) die klinische Reaktion auf Resminostat vorhersagen lässt. Vorbehaltlich der Tatsache, dass es sich um eine nachträgliche Analyse handelte, verweisen die Resultate auf eine positive Korrelation zwischen ZFP64-Ausgangswert der mRNA-Expression in peripheren Blutzellen und dem klinischen Nutzen: Patienten mit von Anfang an erhöhter ZFP-64-Expression zogen einen längeren OS-Nutzen (Median: fast doppelt so hoch) als solche mit geringer Expression. Vor allem aber zeigen die 4SC-Ergebnisse (erster Vortrag bei der ICLA-Konferenz, 12.-15. September 2013), dass nur Resminostat die ZFP64-Regulation herunterreguliert, währen Sorafenib dies offenbar nicht vermag. Schließlich wurden keine Differenzen in der ZFP64-Korrelation mit OS für Resminostat allein oder in Kombination mit Sorafenib festgestellt. Wichtig ist auch, dass ZFP64 per Echtzeit-PCR (Polymerase-Kettenreaktion) problemlos messbar ist. Außerdem weisen wir darauf hin, dass die Phase-II-Studien von Yakult zu HCC/NSCLC grundsätzlich die ZFP64-Werte berücksichtigen, so dass weitere Einblicke in die Eignung von ZFP64 als potenziell prädiktiver Biomarker für Resminostat zu erwarten sind.

4SC-202 ist das zweite epigenetische Medikament von 4SC, das selektiv die drei HDAC-Isoformen 1, 2 und 3 und mit LSD1 noch ein weiteres epigenetisches Target hemmt. 4SC-202 wird einmal täglich oral verabreicht. Zwar befinden sich bei Oryzon und GlaxoSmithKline zwei weitere LSD1-Hemmer in Phase-I/II-Studien, 4SC-202 ist aber das einzige dual wirkende Epigenetikprodukt, das sowohl bei HDAC als auch LSD1 wirkt.

Angesichts der bislang positiven Ergebnisse erwägt 4SC weiterhin eine Reihe von Optionen zu einer möglichen Phase-II-Entwicklung von 4SC-202. 4SC-202 besitzt - möglicherweise in Zusammenarbeit mit Partnern - das Potenzial, unsere Auffassungen von Krebstherapie durch die Entwicklung von Behandlungen, die an den Krebsstammzellen ansetzen, zu verändern. Dadurch könnte eine ganze Reihe neuartiger Therapiechancen bei Blutkrebs und soliden Tumoren eröffnet werden, darunter:

Es handelt sich um ein oralen Kleinmolekülhemmer des Kinesin-Spindelproteins (KSP), auch bekannt als Eg5, der sich als einer von zwei in der frühen Phase der klinischen Entwicklung befindet (der andere ist Filanesib von Array Biopharma).

Phase-I-Studie – Phase I läuft. Ein umfassendes Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil liegt vor und auch das pharmakokinetische Profil ist hervorragend. Biomarkeranalysen haben außerdem die gewünschte Wirkweise von 4SC-205 bestätigt. Inzwischen ist die Studie ausgeweitet worden und widmet sich im Rahmen einer Erweiterungsstudie aktuell einer neuen, innovativen Dosierungsform.

Die nachstehende Abbildung veranschaulicht das Prinzip der Epigenetik. In einer menschlichen Zelle finden sich ca. 25.000 Gene, von denen jederzeit etwa ein Drittel aktiviert werden kann. Die von in den Zellen von Raupe und Schmetterling enthaltene genetische Information

(Genotyp) ist bei beiden Lebewesen identisch. Die Expression dieser Information (Phänotyp) unterscheidet sich jedoch. Die etwa 200 Zelltypen im menschlichen Körper enthalten ein und dieselbe DNA-Sequenz, verhalten sich hinsichtlich der Expression dieser Geninformationen aber ganz unterschiedlich.

Die Epigenetik untersucht, wie es zur (De-)Aktivierung bestimmter Gene kommt. Es geht u.a. um die Frage, welche Faktoren bestimmen, dass aus einer Zelle eine kontrahierende Myofibroblastzelle des Herzens entsteht, aus einer anderen aber eine Bauchspeicheldrüsenzelle, die Insulin ausstößt. Es besteht ein Unterschied zwischen dem genetischen Code, der uns beschreibt, und den Genen, die zu einem bestimmten Zeitpunkt an einem bestimmten Ort aktiviert sind. Dieser Unterschied, der nicht in der DNA-Sequenz codiert ist, wird von chemischen und strukturellen Veränderungen des Chromatins bestimmt und als Epigenetik („zusätzlich zur“ DNA-Sequenz) bezeichnet. Aufgrund dieser unterschiedlichen Chromatinzustände kann das menschliche Genom, das etwa 25.000 Gene umfasst, eine Vielzahl epigenetischer Varianten bilden, die als Epigenome bezeichnet werden.

Die zwei Meter langen DNA-Stränge mit ihren insgesamt 3,2 Milliarden Basenpaaren in unserem Genom befinden sich in einem winzigen Zellkern mit nur 10 Mikrometern Durchmesser. Sie sind komprimiert, was ihre Länge um einen Faktor von mehr als 1:200.000 verringert. Die im Nukleus enthaltenen DNA-Stränge fließen nicht frei in der Gegend herum, sondern sind von Proteinkügelchen ummantelt, den Histonen. Es gibt fünf Arten dieser Histone: H1/H5, H2A, H2B, H3 und H4. Die Histone H2A, H2B, H3 und H4 werden als Kernhistone bezeichnet, während H1 und H5 sogenannte Verbindungshistone sind. Sie treten paarweise auf und verbinden sich zu einem Oktamer. Jedes dieser Oktamere kann 147 Basenpaare der DNA-Doppelhelix umfassen und bildet das Nukleosom, den Grundbaustein des Chromatins. Durch die enge Komprimierung werden für das gesamte Genom etwa 20 Millionen Nukleosome benötigt (Abb. 3).

Das DNA-Histon-Polymer mit all seinen chemischen Veränderungen nennt man Chromatin (Abb. 4). Chromatin kann viele verschiedene „Verpackungsgrade“ annehmen und sich bis zu den Metaphase-Chromosomen komprimieren, die bei der Zellteilung sichtbar werden. Der geringste Verpackungsgrad (offenes Chromatin), bei dem die Nukleosomkette wie Perlen auf einer Schnur aufgereiht angeordnet ist, ermöglicht Genaktivität, während ein höherer Verpackungsgrad (geschlossenes Chromatin) den Zugriff auf den DNA-Strang verhindert und die Gene somit deaktiviert. Das Chromatin übernimmt bei der Organisation unserer genetischen Information also zwei Aufgaben: Einerseits komprimiert und schützt es die DNA-Doppelhelix, andererseits beeinflusst es die Genaktivität durch die Zugriffskontrolle der DNA-Stränge.

Histone kann man als die kreativen Köpfe der Genexpression bezeichnen. Gene sind die Farben im Malkasten des Künstlers und enthalten alle Informationen, die für das Gemälde notwendig sind. Histone hauchen diesen Grundfarben Leben ein und machen das Meisterwerk so erst möglich.

Die Fähigkeit der Histone, diese Aufgabe zu erledigen, erklärt sich durch die Komplexität der Histonproteinmodifikationen. Zwar existieren nur fünf Histonfamilien; es gibt aktuell aber über 70 Arten der Proteinmodifikation, die in verschiedenen Permutationen in den 20 Millionen Nukleosomen stattfinden können.

Die Histone verfügen über lange N-terminale Enden, die über das Nukleosom hinausragen und nach der Translation modifiziert werden können (Abb. 4). Dies geschieht unter anderem durch Methylierung, Acetylierung, Phosphorylierung, SUMOylierung, Ubiquitinierung und ADP-Ribosylierung. Die Modifikation von Enzymen erfolgt vor allem an den N-terminalen Enden, kann aber auch in der globularen Region des Nukleosoms stattfinden.

Sie beeinflusst die Genexpression. Damit ist die Feinjustierung der Histonaktivität ein wesentlicher Gesundheitsfaktor . Negative Veränderungen der Histonaktivität können zu bestimmten Erkrankungen wie Krebs führen. Die Histonaktivität wird von den Veränderungen der N-Enden beeinflusst. Daher sind Veränderungen an der Aktivität der modifizierenden Enzyme, die z.B. die Methylierung bzw. Acetylierung katalysieren, für die Histonaktivität und damit auch für die Genexpression verantwortlich.

Der menschliche Körper besteht aus etwa 1x1014 Zellen, gut 200 verschiedenen Zelltypen und über einer Million Zellregenerationen pro Sekunde. In der DNA jeder einzelnen Körperzelle finden sich ca. 3x109 Basenpaare, die Präzision der DNA-Reparatur liegt bei etwa 109. Bei jedem Zellzyklus kommt es zu ca. drei Fehlern an den Basenpaaren, so dass im gesamten Körper schätzungsweise 3x106Fehler oder Mutationen pro Sekunde entstehen. Zwar werden so gut wie alle dieser Mutationen behoben; jede Sekunde kommt es aber dennoch zu einer bleibenden Mutation. Da sich diese während der gesamten Lebensspanne häufen, liegt im Mutationsrisiko eine Krebsursache.

In einer aktuellen Studie von Luzzatto und Pandolfi im NEJM weisen die Autoren auf die Rolle stochastischer Mutationen (Erklärung oben) und der Umweltmutagene bei der Krebsentwicklung hin. Sie heben die geringe Krebshäufigkeit im Dünndarm hervor, der trotz seiner Größe und epithelialen Aktivität (Zellreplikation und -austausch) nur wenig anfällig für die Krankheit sei. Unter Patienten, die an Morbus Crohn leiden, sei das Risiko eines Dünndarm-Adenokarzioms gegenüber Patienten ohne diese Vorerkrankung jedoch um das 20- bis 30-fache erhöht. Diese Diskrepanz könne nicht allein durch riesige Unterschiede der zufälligen Mutationen erklärt werden, sondern habe mit dem entzündlichen Mikroumfeld zu tun, das ein genetisch augenscheinlich stabiles System verändern könne. Neben den gewöhnlichen Mutationen der Basenpaare in der DNA müsse es folglich noch weitere Faktoren geben, die die Krebsentstehung begünstigen. Einer dieser Faktoren sei in der Epigenetik zu suchen.

Abb. 5 unten veranschaulicht die zahlreichen zielgerichteten Ansätze der Krebsbehandlung der letzten 10-15 Jahre. Zu den Therapieformen zählen Kleinmoleküle und monoklonale Antikörper. In jüngerer Zeit ist die Immuntherapie mit Checkpoint-Hemmern und transgenen T-Zellen (CAR-T-Zellen) hinzugekommen. Epigenetische Therapien können als relativ neue Behandlungsform betrachtet werden, die über die in Abb. 5 gezeigte Genominstabilität und mutation hinausgeht. Es handelt sich also um eine vollkommen neuartige, innovative Ergänzung des Arsenals zur Bekämpfung von Krebsarten, die aufgrund von Chromatinveränderungen entstehen.

Zahlreiche Krebsarten werden mit epigenetischen Mechanismen der Enzyme in Verbindung gebracht, die posttranslatorische Modifikationen der Histone verursachen. Dementsprechend existiert eine ganze Reihe unterschiedlicher Ansätze (Abb. 6) zur Blockierung der Acetylierung und Methylierung der N-Enden an den Histonketten.

4SC verfügt über zwei epigenetische „Kandidaten“, die sich derzeit in der Entwicklung befinden: Resminostat und 4SC-202. Resminostat ist ein Histondeacetylase-Inhibitor (HDACi) und setzt bei der Acetylierung der Histonkette an. Seine Sicherheit und Verträglichkeit wurden bereits nachgewiesen, derzeit befindet sich das Präparat in Phase-II-Studien zu HCC (in Kooperation) und CTCL. Der zweite Kandidat ist 4SC-202, ein Histondemethylase-Inhibitor, der bei Vorliegen einer gesicherten Finanzierung bzw. Partnerschaft eine Phase-II-Studie zu SCSL bzw. Blutkrebs durchlaufen soll.

Die Relevanz der Epigenetik als Ansatzpunkt wird von einer Reihe weiterer HDAC-Inhibitoren untermauert, die sich bei diversen Krebsarten als wirksam erwiesen haben, darunter etliche bereits erhältliche Präparate (Abb. 7). Neben HDAC gibt es noch weitere epigenetisch ausgerichtete Therapiemöglichkeiten, die schon jetzt auf dem Markt sind oder in klinischen Studien untersucht werden. Hierzu zählen Inhibitoren der Histondemethylase (HDMi), der Histonmethyltransferase (HMTi), der Histonacetyltransferase (HATi) sowie das Entubiquitinierungsenzym (DUBi). Ältere Studien deuten auf viele Kandidaten hin, die entweder als Monotherapien oder zur Wirkungsintensivierung anderer Medikamente mit anderen, komplementären Wirkmechanismen eingesetzt werden können.

Zwar sind bereits einige epigenetisch ausgerichtete Produkte am Markt erhältlich; dennoch befindet sich dieser Therapieansatz noch in einem frühen Entwicklungsstadium. Hier liegt die Chance für 4SC, da Resminostat bei CTCL und HCC offenbar sicherer und wirksamer ist und in seiner epigenetischen Klasse praktisch kein klinischer Wettbewerb bei diesen Indikationen existiert.

Zur Veranschaulichung der Potenzials erfolgreicher Kandidaten in diesem Bereich: Velcade (Bortezomib) erzielte 2014 einen weltweiten Umsatz von knapp drei Mrd. Dollar (bei multiplen Myelomen und Mantelzelllymphomen) und zählt zu den 50 umsatzstärksten Medikamenten der Welt.

4SC ist den typischen Gefahren der biotechnologischen Arzneimittelentwicklung ausgesetzt, darunter Unsicherheit hinsichtlich der Ergebnisse klinischer Studien, Erfolg bzw. Misserfolg der Wettbewerber, sich ändernde Marktdynamiken und die Notwendigkeit von Partnerschaften zur wirtschaftlichen Verwertung der Produkte. Das Unternehmen hat sein Finanzrisiko durch eine Kapitalerhöhung um 27,5 Mio. € im Juli 2015 reduziert und kann Resminostat nun (außer in Japan) in die entscheidende Weiterentwicklung für CTCL führen. 4SC verfügt über einen verbesserten aber dennoch eingeschränkten Streubesitz (38%). Der Großaktionär Santo Holding hält derzeit ca. 48% der Firmenanteile. Die weitere Entwicklung von 4SC-202 und 4SC-205 hängt komplett von der Sicherung einer Finanzierung bzw. Partnerschaft ab.

Unser risikoadjustierter NPV ergibt eine Bewertung von 143 Mio. € bzw. 7,55 €je Aktie. Berücksichtigt ist dabei auch ein rNPV für Resminostat in diversen Indikationen und Regionen, der auf 106 Mio. € herabgesetzt wurde (bislang: 122 Mio. €), nachdem die Erfolgswahrscheinlichkeit bei NSCLC in Japan angesichts dieser bekanntermaßen schwer behandelbaren Indikation und der geringen Wahrscheinlichkeit, dass Yakult die Entwicklung in NSCLC verglichen mit den besseren Aussichten für HCC in Japan fortführen wird, von 40% auf 10% korrigiert wurde. Das jüngste Scheitern der Phase-III-Studie von Peregrine Pharmaceuticals zu Bavituximab an NSCLC-Patienten ist nur der jüngste einer ganzen Reihe von Fehlschlägen der Arzneimittelentwicklung in diesem Bereich. Dies wird durch die Einführung eines spezifischen Wertansatzes für das Potenzial von 4SC-202 in AML (34 Mio. €) abgebildet, wobei für 4SC-205 ein übertragener Richtwert von 10 Mio. € beibehalten wird. Bislang wurden 4SC-202 und 4SC-205 insgesamt 25 Mio. € zugeteilt. 4SC-202 wurde entsprechend seiner möglichen Verwendung an AML auf Grundlage des potenziellen LSD1-Inhibitors von Oryzon Genomics in Phase I/II mit seiner 15-prozentigen Erfolgswahrscheinlichkeit und einem Spitzenumsatz von 810 Mio. € zu denkbaren Geschäftsparametern mit 50% des Oryzon/Roche-Projekts angesetzt. Zugrundegelegt wurden 12,5% Kapitalkosten und einer per Ende 2015 geschätzten Nettoliquidität von 19 Mio. €, denen 27,8 Mio. € an abgezinsten Betriebskosten gegenüberstehen (Abb. 8). Wir weisen darauf hin, dass in Folge einer EU-Zulassung und der Aufnahme einer Phase-II-Studie zu Resminostat in CTCL ein kurzfristiges Aufwärtspotenzial besteht, dessen Risiko wir zu Illustrationszwecken konservativ mit 20% gewichten, so dass die Erfolgswahrscheinlichkeit zu Studienbeginn auf 35% und der rNPV dieser Indikation auf 17 Mio. € steigt.

Die Nettocash-Prognose basiert auf den per 30. September 2015 bilanzierten 24,5 Mio. € Barmitteln (erhöht durch die 27,5 Mio. € Nettoeinnahmen durch die Kapitalerhöhung im Juli) und dem Santo-Aktionärsdarlehen in Höhe von 1,9 Mio. €. Die Kapitalerhöhung war notwendig, um das überarbeitete klinische Entwicklungsprogramm für Resminostat in CTCL mit einer im H116 in Europa beginnenden Phase-II-Studie zu finanzieren. Wir weisen darauf hin, dass der große Life-Sciences-Fonds Wellington Partners 5 Mio. € in die Kapitalerhöhung investiert hat und somit neuer Großinvestor bei 4SC ist (6,6% Anteilsbesitz).

Per 30. September 2015 gab es 1,9 Mio. € ausstehende Forderungen bezüglich des Santo-Darlehens (1,5 Mio. zzgl 8% Zinsen p.a.), die bis Ende 2016 zahlbar sind. Derzeit gehen wir davon aus, dass dieser Restbetrag noch 2016 in bar zurückgezahlt wird, weisen aber auch darauf hin, das er refinanziert oder durch ein neues Eigenkapitalinstrument ausgeglichen werden kann.

Der Umsatz im BJ15 wurde entsprechend der Run-Rate der ersten neun Monate 2015 (2,9 Mio. €) auf 3,6 Mio. € herabgesetzt. Dies schlägt sich in geringeren F&E- und SG&A-Kostenprognosen für das BJ15 nieder, die sich auf 6,9 Mio. € (8,4 Mio. €) bzw. 3,2 Mio. € (3,6 Mio. €) belaufen. 4SC wird sein Ergebnis für das BJ15 am 30. März bekanntgeben.

Unsere Finanzprognose für 2016/17 berücksichtigt eine deutliche Erhöhung der F&E-Ausgaben, da die Phase-II-Studie zu Resminostat eingeleitet werden soll (21 Mio. € über zwei Jahre) und das Modell von hinreichenden Barmitteln bis 2018 ausgeht. Die Zeit- und Wertplanung potenzieller Meilensteine von Yakult und Menarini 2016/17 könnte helfen, die Liquiditätslage zu verbessern und den Mittelbedarf 2018 zu lindern. Daher ist das Ergebnis der Phase-II zu HCC von Yakult in Japan in diesem Jahr möglicherweise entscheidend, sollte ein Abschluss bzw. eine weitere Kapitalspritze bei Vorliegen positiver Ergebnisse möglich werden.